Notícia

A origem das variações na virulência da Salmonella

Pesquisas permitem entender por que as enzimas Salmonella têm certos substratos humanos específicos e não são de amplo espectro

Fonte

Universidade de Sevilha

Data

sexta-feira, 17 setembro 2021 10:25

Áreas

Nutrição Clínica. Nutrição Coletividades

Pesquisadores da Universidade de Sevilha, em colaboração com as Universidades de Zaragoza e Kansas, nos Estados Unidos, conseguiram descrever processos até então desconhecidos que nos permitem entender a virulência de uma infecção por Salmonella. Especificamente, seu estudo, publicado recentemente na revista científica Chemical Science, mostrou que, em certos fatores de virulência da Salmonella, um único aminoácido é responsável por determinar quais proteínas na célula infectada são modificadas.

Escherichia coli e Salmonella enterica são Enterobacteriaceae responsáveis ​​por muitos casos de infecções de origem alimentar, tipicamente associadas a diarreia, febre e náuseas, com vários graus de gravidade. Esses micróbios desenvolveram ao longo de sua evolução todo um arsenal estratégico que utilizam durante o processo de infecção para poder resistir aos mecanismos naturais de defesa de nossas células, bem como favorecer sua disseminação em tecidos infectados (invasão microbiana). Parte importante desse arsenal de ataque é composta pelos chamados ‘fatores de virulência’, que são moléculas, tipicamente proteínas, que esses micróbios utilizam para enfraquecer a resposta imune natural das células infectadas em relação ao invasor, favorecendo sua disseminação no corpo infectado.

Dentre o conjunto de fatores de virulência, destacam-se as próprias enzimas bacterianas, que induzem modificações químicas nas células infectadas, facilitando a infecção e posterior invasão microbiana. Um aspecto importante é que, para que essas modificações ocorram na célula, é necessário que as referidas enzimas se liguem a certas proteínas da célula infectada, de modo que uma forma muito promissora de evitar a invasão microbiana é a inibição da referida interação, que é, para evitar que as referidas moléculas, do invasor e da célula infectada, se unam. Isso pode ser feito usando moléculas projetadas para ocupar o local da enzima bacteriana à qual a proteína celular se liga. Porém, para que o desenho dessas moléculas (chamadas de inibidores) seja eficaz, é essencial conhecer em detalhes as características tridimensionais dessas enzimas, bem como quais dos componentes fundamentais dessas enzimas, ou seja, os aminoácidos, são responsáveis ​​pela atividade enzimática que lhes confere virulência.

“Nosso interesse estava focado em analisar quais aminoácidos de determinados fatores de virulência de Salmonella eram responsáveis ​​por tornar essas enzimas mais seletivas, ou seja, modificar menos proteínas na célula infectada em comparação com enzimas homólogas de Escherichia coli. Focamos as enzimas chamadas glicosiltransferases, que são um tema central em nosso laboratório, e observamos, por meio de estudos de atividade com diferentes mutantes, que, apenas pela mudança de um aminoácido, ou seja, uma simples mutação, essas enzimas Salmonella recuperavam a capacidade de afetam a um maior número de substratos e, portanto, apresentam uma atividade semelhante às enzimas homólogas de Escherichia coli ”, explica o professor Dr. Ramón Hurtado-Guerrero da Universidade de Zaragoza.

O estudo é de grande interesse, pois não apenas abre as portas para entender a base molecular do motivo pelo qual as enzimas Salmonella têm certos substratos humanos específicos e não são de amplo espectro como a enzima E. coli. Além disso, o trabalho permitiu determinar como a patogenicidade da Salmonella entérica pode ser variada apenas com simples mudanças nessas enzimas, tornando-a menos ou mais patogênica dependendo da mutação.

“Um aspecto importante foi elucidar qual é o impacto que a mutação simples tem na união entre o fator de virulência e a proteína da célula infectada”, explica o pesquisador Dr. Jesús Angulo da Universidade de Sevilha. “No nosso caso, estudamos por que a simples mutação da enzima SseK1 na Salmonella a torna ativa para modificar uma proteína específica, chamada FADD, que é encontrada na célula infectada, que em condições“ normais ”ela não modificaria. Para isso, realizamos cálculos de dinâmica molecular que mostraram que a referida mutação, que não está no “sítio ativo” da enzima, faz com que a enzima e a proteína substrato se liguem mais fortemente, já que o aminoácido mutado melhora o ajuste entre as superfícies de contato de ambas as moléculas (como melhorar o contorno de uma chave para melhor encaixar na fechadura). Além disso, as referidas simulações de dinâmica molecular mostraram que a simples mutação afetou favoravelmente a dinâmica do sítio catalítico, de modo que a modificação química da proteína hospedeira da célula infectada é favorecida. É um exemplo muito marcante de como uma simples mutação pode ampliar o espectro de ação de uma enzima, melhorando simultaneamente a afinidade de ligação e a dinâmica dos resíduos envolvidos no processo catalítico ”, explica o Dr. Jesús Angulo.

Esses resultados são de grande interesse na compreensão molecular da ação dos fatores de virulência bacteriana e podem inspirar o desenvolvimento de inibidores como terapias antibacterianas alternativas aos antibióticos.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade de Sevilha (em espanhol).

Fonte: Universidade de Sevilha. Imagem: Pixabay.

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