Notícia

Mesmo com uma dieta saudável é possível desenvolver doença hepática gordurosa

Novo estudo identifica dois genes, anteriormente relatados como envolvidos no câncer, como reguladores do estado metabólico do fígado. Alterações nesses genes influenciam a probabilidade de desenvolver doença hepática gordurosa

Wikimedia Commons, arte

Fonte

Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics

Data

segunda-feira, 24 janeiro 2022 10:20

Áreas

Nutrição Clínica. Nutrição Coletividades. Saúde Pública

A epidemia de obesidade em todo o mundo aumentou o risco de acúmulo de gordura no fígado, um preâmbulo para inflamação e doença hepática. No entanto, um paradoxo ainda intrigante é o desenvolvimento de fígado gorduroso em indivíduos magros e com peso normal e em indivíduos que seguem uma dieta saudável.

Os cientistas sabem que dois genes, RNF43 e ZNRF3, são mutados em pacientes com câncer de fígado. No entanto, seu papel no desenvolvimento do câncer de fígado era desconhecido até agora. Pesquisadores do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Genética Molecular (MPI-CBG) em Dresden, Alemanha, descrevem agora que uma perda ou mutação desses genes causa um acúmulo de lipídios e inflamação no fígado em camundongos não obesos alimentados com uma dieta normal.

Essas alterações genéticas não só aumentam o acúmulo de gordura, mas também o número de células hepáticas (hepatócitos) em proliferação. Em pacientes humanos, essas alterações também aumentam o risco de desenvolver esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e fígado gorduroso e reduzem o tempo de sobrevida do paciente. Esses achados podem facilitar a descoberta de pessoas em risco e podem promover novas intervenções terapêuticas e um melhor manejo da doença.

O fígado é o nosso órgão metabólico central, que é vital para a desintoxicação e digestão. Doenças hepáticas crônicas, como cirrose, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA, fígado inflamado), bem como câncer de fígado, estão aumentando em todo o mundo, com uma mortalidade combinada de dois milhões de pessoas morrendo cada ano. Portanto, é mais importante do que nunca entender suas causas e os mecanismos moleculares subjacentes das doenças hepáticas para prevenir, gerenciar e tratar esses subgrupos crescentes da população de pacientes.

Estudos genômicos de câncer anteriores identificaram RNF43 e ZNRF3, como genes mutados em pacientes com câncer de cólon e fígado. No entanto, seu papel na doença hepática tem sido inexplorado. O laboratório de pesquisa  Meritxell Huch no MPI-CBG, juntamente com colegas do Gurdon Institute (Cambridge, Reino Unido) e da Universidade de Cambridge,  investigou os mecanismos pelos quais as alterações nesses dois genes podem afetar o surgimento de doenças hepáticas. O estudo foi publicado na revista científica Nature Communications.

Para alcançar esse objetivo, os pesquisadores trabalharam com camundongos como modelo animal, dados de indivíduos humanos, tecidos humanos e culturas de organoides de fígado, que são microestruturas celulares 3D feitas de hepatócitos que se assemelham a fígado em um prato.

O Dr. Germán Belenguer, primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado no grupo de Meritxell Huch, explicou: “Com o organoide, conseguimos cultivar hepatócitos mutados apenas nesses genes, e vimos que a perda destes ativa um sinal que regula o metabolismo dos lipídios. Como resultado, o metabolismo da gordura não está mais sob controle e os lipídios se acumulam no fígado, o que leva a um fígado gorduroso. Outro resultado do sinal ativado é que os hepatócitos se multiplicam incontrolavelmente. Ambos os mecanismos combinados facilitam a progressão para doença hepática gordurosa e câncer”.

Os cientistas então compararam os resultados dos experimentos com dados de pacientes em um conjunto de dados publicamente disponível do International Cancer Genome Consortium. Eles avaliaram o prognóstico de sobrevivência quando os dois genes são mutados em pacientes com câncer de fígado e descobriram que pacientes com esses genes mutados apresentam doença hepática gordurosa e têm um prognóstico pior do que pacientes com câncer de fígado com os dois genes não mutados.

“Nossas descobertas podem ajudar a identificar indivíduos com uma mutação RNF43/ZNRF3 e, portanto, em risco de desenvolver um fígado gorduroso ou câncer de fígado. Com o aumento alarmante do consumo de gordura e açúcar em todo o mundo, reconhecer aqueles indivíduos já predispostos por serem portadores dessas mutações genéticas pode ser importante para a intervenção terapêutica e o manejo da doença, especialmente em estágios muito iniciais ou mesmo antes do início da doença. Precisaremos de mais estudos para caracterizar ainda mais os papéis dos dois genes na doença hepática gordurosa humana, NASH e câncer de fígado humano e identificar terapias que possam ajudar os pacientes que já estão intrinsecamente predispostos a desenvolver a doença”, disse Meritxell Huch.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (em inglês).

Fonte: Katrin Boes, Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics. Imagem: Wikimedia Commons, arte

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